Una mañana del primero de mayo de 1243, el infante don Alfonso, a quien la Historia apodará el Sabio, hace su entrada triunfal en la Murcia conquistada. Hijo de Fernando III, rey de Castilla y León, al que el pueblo cristiano aclamaría santo siglos antes de que lo canonizase la Iglesia.

En el cortejo, cabalga un fraile franciscano muy querido por el rey Fernando. Es el confesor y consejero del infante. Su nombre es Pedro Gallego, ya que había nacido en Galicia. Fray Pedro va a la cabeza del grupo de clérigos procedentes de Castilla y Aragón.

A ellos se les encomienda la difícil tarea de evangelizar el reino de Murcia que, durante seis siglos, había permanecido bajo el dominio musulmán. Este grupo de misioneros formó el cabildo de la renacida diócesis de Cartagena, tomando como modelo el cabildo de Córdoba.

A instancias del rey Fernando, el Papa Inocencio IV (1243-1254) designa obispo de Cartagena, el 31 de julio de 1250, a fray Pedro Gallego, a quien consagra personalmente en Roma.

En 1266, el obispo fray Pedro Gallego, acompañado por el arzobispo de Barcelona y San Pedro Nolasco, fundador de la Orden de la Merced, y en presencia de Jaime I el Conquistador, convierte en templo cristiano la antigua aljama o mezquita mayor de Murcia. Por deseo del infante don Alfonso, la iglesia es dedicada a Santa María, con el título de Mayor.

En 1291, la sede del obispado es trasladada de Cartagena a Murcia, conservando la diócesis el título de Cartagena. Consta el traslado de la sede, en carta del rey Sancho IV el Bravo (1258-1300) al obispo Diego Martínez Magaz (1278-1300). El motivo principal del traslado se debió a la inseguridad que había en la ciudad portuaria, a causa de las incursiones de los piratas berberiscos.

En 1394, el 22 de enero, se pone la primera piedra de la Catedral, conforme a los planos del gótico mediterráneo. Obispo, Fernando de Pedrosa (1383-1402). Ya, desde mediados del siglo XIV, habían comenzado a levantar capillas por levante. Y, aun antes, se inició la construcción de lo que pudo llamarse primera Catedral, a costa de la antigua mezquita. Es lo que hoy ocupa el museo, con la capilla de San Juan Evangelista o sala capitular y otras capillas interiores; también las capillas del lado noroeste de la actual Catedral, que arrancaban desde el interior de la antigua mezquita, orientadas al norte. Se da el nombre de Pedro Martínez Peñaranda (1327-1349), como el obispo que inició la transformación de parte de la antigua mezquita en capillas; aunque fue a finales del siglo XIII, cuando ya se alzó la capilla de los Santos Simón y Judas para enterramiento de Jacobo de las Leyes.

Es con el obispo franciscano, fray Diego de Comontes (1446-1458), a mitad del siglo XV, cuando se da un impulso decisivo a la construcción de la Catedral, con el maestro alarife Diego Sánchez de Almazán.

Las obras se terminan, en términos generales, con el obispo Lope de Rivas (1459-1463). La bula de consagración del templo, del Papa Paulo II (Pietro Barbo, 1464-1471), es del 24 de enero de 1465. Trajo la bula de Roma el canónigo Diego Rodríguez de Almela. La bula fue proclamada el 20 de octubre de 1467, en la capilla de la Visitación, después, de Nuestro Padre Jesús, adquirida por Almela en 1467.

La consagración de la Catedral se conmemora el 24 de enero. En ese día, se encienden las doce velas que acompañan las cruces señaladas en el muro, en recuerdo de la consagración del templo.